Il Baclofen, derivato del Diazepam, nel passato è stato spesso  utilizzato  come anticonvulsivo,  sebbene la sua efficacia contro le crisi epilettiche non sia stata mai  provata,  mentre era  nota la sua azione nella riduzione della spasticità. Con la  somministrazione orale del farmaco si  verifica una limitata capacità di penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica, motivo per cui lo stesso deve essere assunto in dosi elevate e ravvicinate essendo  la sua emivita di sole 3–4 ore.
L’utilizzo del Baclofen per os è limitato altresì dagli effetti collaterali sistemici, in particolare  astenia, sedazione, sonnolenza, affaticamento,  disfunzioni epatiche, debolezza, ipotonia, stato confusionario e aumento delle secrezioni orali.
L’infusione continua di Baclofen intratecale è da considerarsi quindi una evoluzione dell’esperienza con la terapia orale, considerato che  la dose minima efficace viene raggiunta  con meno di 1/100 della dose orale unitamente ad una netta diminuzione degli effetti collaterali.
La somministrazione di Baclofen per via intratecale è indicata nei casi in cui non si riscontrano risposte al farmaco somministrato per via orale.
Alla fine del 1980, Leland Albright, neurochirurgo di Pittsburgh, propose per la prima volta la  tecnica di infusione del Baclofen  nello spazio intratecale.
Nel 1982 fu effettuato il primo impianto clinico di una pompa programmabile della Medtronic, dispositivo che permette a piccole concentrazioni di Baclofen  di raggiungere  direttamente il liquido cerebrospinale attraverso un catetere intratecale: la spasticità può essere così modulata  limitando altresì  gli  effetti collaterali sistemici.
L’efficacia della terapia con Baclofen intratecale in adulti con spasticità derivante da lesioni del canale spinale fu riportata da Penn e Kroin già nel 1984  e fu verificata in uno studio condotto parallelamente e pubblicato nel 1989.
La gestione della spasticità nelle paralisi cerebrali infantili tramite infusione continua di Baclofen intratecale venne successivamente indagata e campionata da Albright  (1991, 1993, 1995).
Attualmente il Baclofen è l’unico agente intratecale etichettato e validato dalla Food and Drug Administration (1996) disponibile per il controllo della spasticità.
Ad oggi la terapia con Baclofen intratecale è un’importante modalità di approccio per il controllo  della distonia  nei bambini e negli adulti con spasticità dovuta a lesioni corticali o avente origine nel canale spinale.
Farmacologia e azione del Baclofen
Il Baclofen è un agonista dell’acido gamma-ammino-butirrico (GABA). La distonia  è notoriamente legata all’inadeguata liberazione del neurotrasmettiore inibitorio acido gamma-ammino-butirrico (GABA) nel midollo spinale da cui deriva l’eccessivo afflusso di neurotrasmettitori  eccitatori, in particolare di glutammato, che  provoca una eccessiva stimolazione dei motoneuroni α e la conseguente insorgenza della spasticità.
Il farmaco agisce sullo strato superficiale del canale spinale legandosi primariamente con i recettori GABA per impedire la produzione di neurotrasmettitori eccitatori, mentre a livello presinaptico,  riduce le trasmissioni eccitatorie monosinaptiche e polisinaptiche all’interno dei tratti corticospinali discendenti, aumentando in questo modo la concentrazione di GABA e diminuendo la spasticità.
Si pensa che il meccanismo di azione del Baclofen sulla distonia si basi sul principio della funzione dei gangli della base: le lesioni del putamen, ad esempio,  riducono l’inibizione mediata dal GABA del globo pallido esterno, producendo una stimolazione eccessiva della corteccia motoria supplementare, mentre un aumento dei livelli del GABA può inibire l’eccitazione.
Il sito d’azione del Baclofen nei bambini distonici è la zona intercranica, presumibilmente a livello corticale: per questo motivo i soggetti non rispondono a piccole dosi di bolo, ma necessitano di dosaggi molto elevati e con un ritardo di 3-5 giorni, tempo necessario al farmaco per raggiungere lo spazio subaracnoideo.
Il Baclofen iniettato a livello lombare migra infatti verso l’alto e le concentrazioni diminuiscono progressivamente lungo il sistema nervoso.
Tecniche d’impianto
Il sistema di infusione SynchroMed della Medtronic, utilizzato per infondere il Baclofen intratecale,  consiste di una pompa impiantabile e programmabile, un catetere intratecale ed un programmatore esterno.
La prima pompa utilizzata fu la SynchroMed Pump che misurava 7.5 cm di diametro e 2.8 cm di spessore costitutita all’esterno  di acciaio inossidabile con  un accesso in silicone sulla superficie anteriore per il riempimento o la rimozione del  contenuto, mentre all’ interno erano presenti un serbatoio per il farmaco della capacità di 18 ml ed  una batteria al  litio della durata di circa 4-5 anni a seconda della velocità di infusione, il meccanismo della pompa ed i suoi componenti elettronici.
Il farmaco veniva infuso grazie ad un pompa peristaltica, la capienza del serbatoio permetteva generalmente  un intervallo di 2-3 mesi tra una ricarica e l’altra.
Il nuovo sistema di infusione, la SynchroMed II, si presenta come un disco rotondo di titanio dal diametro di 87.5 mm, dallo spessore di 25 mm e dal peso di 175gr., il serbatoio ha una capacità di 20 ml per cui  l’intervallo tra le ricariche è maggiore mentre  la batteria ha ora  una durata fino a 7 anni. 
La pompa ha una forma più affusolata e ridotta e viene inserita  chirurgicamente in una tasca sub-fasciale  della muscolatura addominale, il che migliora la sicurezza dell’impianto e  permette che lo stesso possa essere effettuato anche nei bambini più piccoli sia di età che di corporatura.
Con il nuovo sistema di infusione sono statisticamente diminuite le complicanze dell’impianto (quello  sottocutaneo esponeva la pelle a rischi di lacerazione e la ferita a rischi di infezione) oltre che le visite di controllo ed il numero di ricariche richieste per il mantenimento della pompa: un dispositivo di programmazione esterno ed un sofisticato software interno  permettono di regolare l’infusione del farmaco a seconda dello stile di vita e delle necessità del paziente.
Il meccanismo infonde il Baclofen nello spazio subaracnoideo attraverso un catetere  fissato alla pompa e convogliato sottocute fino alla regione lombare,  inserito nella sacca tecale e guidato lungo il canale vertebrale fino al livello necessario allo specifico obiettivo terapeutico prefisso: con spasticità localizzate  prevalentemente agli arti inferiori, ad esempio, il catetere sarà posizionato a livello T11-T12,  se la spasticità coinvolge anche gli arti superiori il catetere sarà fissato un po’ più in alto, fino ad arrivare alla zona cervicale.
Durante le prime 2-4 settimane successive all’intervento, devono essere evitati eccessivi movimenti del tronco e non possono essere utilizzati eventuali ausili  in contatto o contigui all’incisione chirurgica. Le dosi di infusione intratecale continua di Baclofen sono  aumentate lentamente dopo l’intervento fino ad una percettibile e soddisfacente diminuzione del  tono muscolare e possono  essere modificate  per ottimizzare i risultati nei pazienti in cui la richiesta di Baclofen varia durante la giornata.
I pazienti con spasticità fluttuante, infatti, spesso traggono benefici da una programmazione flessibile che fornisce un dosaggio specifico.
È presente un sistema di allarme che segnala quando il serbatoio sta per svuotarsi oppure quando la batteria sta per scaricarsi, in quest’ultimo caso si rende necessaria la sostituzione  della pompa.

 
Complicanze
Le possibili complicanze legate all’impianto della pompa di infusione di Baclofen intratecale possono essere dovute a:
Ø la procedura chirurgica;
Ø il sistema di somministrazione del farmaco o dal catetere;
Ø errore umano, dovuto ad  evento iatrogeno.
I pazienti che subiscono un errore del sistema o problemi direttamente connessi all’impianto  possono andare incontro a gravi complicanze.
Le più comuni cause di insuccesso del sistema di infusione di Baclofen intratecale sono legate a malfunzionamento  della pompa o del catetere: il catetere è infatti la parte più vulnerabile del sistema di infusione, le complicanze più comuni sono il dislocamento o la migrazione,  lesioni  o rotture,  l’occlusione o la foratura, meno comune è la disconnessione, l’apertura o il posizionamento improprio. Ognuno di questi fattori può causare un’interruzione dell’infusione del farmaco con immediati  sintomi di astinenza.
La locazione, la posizione e l’orientamento della pompa in addome possono anche contribuire ad una disfunzione del sistema: Dickerman (2003) ha ipotizzato che il posizionamento sovra-laterale ed infero-laterale della pompa e del catetere possa esporli a forze compressive esterne ed interne, provocando un effetto fulcro sul catetere e la sua conseguente rottura.
A volte può accadere che si formino stravasi, ematomi o ascessi subcutanei delle parti molli che portano all’infezione di tutto l’impianto e gonfiore della ferita, in tali casi spesso è necessario rimuovere la pompa.
Altri fattori predisponenti all’infezione della ferita sono la difficoltà di alimentazione, l’igiene e la cura impropria della stessa  oppure una cicatrizzazione ritardata.
La maggior parte delle complicanze, comunque, non sono dovute alla procedura chirurgica ma sono farmacologiche e correlate a concentrazioni anomali di Baclofen intratecale, spesso legate ad un malfunzionamento del sistema di infusione che interferisce con il mantenimento di livelli appropriati del farmaco, che possono esitare in un sovradosaggio oppure in  una improvvisa interruzione dell’infusione che provoca astinenza.
La rapida privazione di Baclofen intratecale dopo l’infusione continua può causare crisi epilettiche, psicosi, allucinazioni e disturbi visivi.
Un dosaggio eccessivo può causare ipotonia profonda senza conseguenze neurologiche che a volte può richiedere assistenza respiratoria finchè il Baclofen in eccesso non viene metabolizzato.
Negli ultimi anni la percentuale di infezioni è diminuita passando dal 10% al 3,8%, grazie all’utilizzo delle nuove tecniche d’impianto subfasciale ed al miglioramento della profilassi.
Selezione dei pazienti
I criteri clinici di base da considerare prima di intraprendere la terapia con Baclofen intratecale includono l’età, la corporatura e lo stato generale di salute del soggetto. Una massa corporea ed una muscolatura addominale adeguate ad accogliere la pompa unitamente ad uno stato generale soddisfacente  sono fattori molto importanti per valutare i candidati alla terapia.
Primaria importanza tra i criteri di inclusione dei pazienti alla terapia  con Baclofen intratecale  assume il riscontro dei non reponders alla terapia orale  e/o di chi è affetto da  spasticità significativa che interferisce con la funzionalità e con la qualità di vita del paziente e dei familiari.
Risulta quindi molto importante valutare il grado di spasticità (tramite la scala Ashworth) e/o quello di distonia (servendosi della BAD e della FAHN).
La presenza di spasmi che interferiscono con le attività del paziente, l’eventuale dolore causato dalle posture fisse che  la spasticità spesso obbliga ad assumere, una struttura corporea sufficiente ad accogliere la pompa e la mancanza di controindicazioni per la procedura chirurgica sono altri criteri di selezione per l’accesso alla terapia con Baclofen intratecale.
Esistono anche dei criteri di esclusione alla terapia quali un idrocefalo non derivato, la malnutrizione, l’epilessia intrattabile, l’eventuale compromissione del sistema immunitario, la presenza di infezioni sia acute che croniche e la presenza di disturbi neurodegenerativi che progrediscono rapidamente.
Una controindicazione assoluta è l’ipersensibiltà o l’allergia al farmaco.
Paragonato agli altri trattamenti esistenti per la spasticità, il vantaggio dell’utilizzo della terapia con Baclofen intratecale include la reversibilità e la regolabilità del trattamento perché permettono in qualsiasi momento al paziente ed alla sua famiglia di decidere come procedere lungo il percorso.
La flessibilità del dosaggio permette l’individualizzazione della terapia per il singolo paziente a seconda delle sue esigenze ed il sistema di infusione permette il mantenimento a lungo termine degli effetti del farmaco.
Valutazioni funzionali
Effettuare una valutazione funzionale consiste nel mettere in relazione la funzione motoria con le attività della vita quotidiana, l’autonomia e la socialità. Per favorire il processo decisionale all’intervento clinico e per offrire di conseguenza al paziente il miglior trattamento possibile, è indispensabile eseguire una attenta e corretta valutazione che indaghi  il bambino nella sua globalità. Si procede quindi con la raccolta di una solida documentazione clinica, una valutazione della sua capacità funzionale, della qualità di vita sua e di coloro che se ne prendono cura, della funzionalità degli arti superiori ed inferiori ed alcune valutazioni strumentali.
Tali valutazioni acquistano una notevole importanza anche in seguito all’intervento, al fine di valutare i risultati finali del trattamento, ottenere informazioni obiettive riguardo ai cambiamenti dello stato di salute del paziente, valutare i miglioramenti delle capacità funzionali e della qualità di vita, l’influenza degli eventuali effetti collaterali ed il rapporto costo/beneficio.
Idealmente tali misurazioni valutano anche fattori personali, ambientali e l’abilità del bambino a partecipare alle attività quotidiane, oltre naturalmente alla valutazione della  soddisfazione del paziente ai risultati conseguiti anche se il carattere soggettivo degli stessi  li rende difficili da rilevare con sufficiente attendibilità.
Strumenti utilizzati
All’Ospedale dei Bambini «V.Buzzi» di Milano,  per effettuare tale complesso processo di valutazione,  vengono utilizzati i seguenti strumenti:









Valutazione soggettiva
La valutazione soggettiva è una scala valutativa, non standardizzata, formulata per indagare gli effetti del trattamento considerato.
Per ogni trattamento è possibile costruire una scheda che il paziente, o chi se ne prende cura, dovrà compilare autonomamente, esprimendo in tal modo il suo parere riguardo ai risultati ottenuti in seguito al trattamento.
I parametri considerati sono 26 ed indagano la situazione dell’apparato muscolo-scheletrico, la cura personale, l’alimentazione, l’autonomia nella vita quotidiana,gli spostamenti motori, alcune specifiche abilità motorie, l’utilizzo degli ausili ed alcune abilità legate alla sfera cognitiva.
Gait analysis (analisi del cammino)
L’analisi del cammino è un esame obiettivo che permette di valutare la deambulazione di pazienti con patologie che coinvolgono il sistema neuro-muscolare.
Si svolge in un laboratorio (Motion Analysis Lab) diretto da personale specializzato, e attrezzato con un sistema optoelettronico di telecamere ad emissione di luce infrarossa che acquisiscono la posizione spaziale di alcuni marcatori, ricoperti da materiale catarifrangente, posizionati sul corpo del paziente. In questo modo è possibile ricavare la cinematica del movimento, ovvero valutare come cambiano nel tempo gli angoli articolari di tutti i segmenti corporei. Alle telecamere vengono integrate anche  piattaforme di forza che consentono di misurare gli scambi di forza tra il soggetto ed il terreno durante le fasi di contatto del piede, i momenti e le potenza articolari, ed un elettromiografo dinamico di superficie che registra le attivazioni muscolari durante il movimento.
L’esame dura circa un’ora (varia a seconda del numero di acquisizioni richieste e del grado di collaborazione del bambino), non provoca dolore o fastidi.
Il paziente deve camminare lungo un percorso inquadrato da 8 telecamere  all’interno del quale sono inserite due piattaforme di forza. Vengono eseguite una serie di prove di cammino in modo da poter valutare la ripetitibiltà dei dati acquisiti.
Le prove del cammino possono essere ripetute più volte, anche con ausili o ortesi per testare e quantificare il loro reale vantaggio funzionale rispetto alle esigenze motorie del bambino.
Successivamente, attraverso un software specifico, viene ricostruito virtualmente lo scheletro del paziente e calcolata la cinematica e dinamica del movimento di pelvi, anca, ginocchio, caviglia, piede, tronco e spalle sui tre piani del corpo (frontale, sagittale, trasversale).
Come passaggio finale tutti questi dati vengono raccolti in un referto al quale si aggiungono anche informazioni sui parametri spazio-temporali del cammino (quali la velocità, la lunghezza del passo, il numero di passi al minuto,..).
L’analisi del cammino permette di valutare in modo obiettivo i risultati clinici ottenuti con le terapie adottate, siano di natura farmacologia, chirurgica o riabilitativa.
Fornisce informazioni spaziali e temporali sulla deambulazione (velocità, distanza, stabilità), sulla motilità dei segmenti corporei (cinematica), sulle forza prodotte ed assorbite (cinetica) e sull’attività muscolare (elettromiografia).
Grazie a questo esame, si migliora e si rende sempre più preciso e razionale l’iter decisionale e terapeutico in ambito ortopedico, specialmente nella scelta dell’intervento chirurgico più idoneo agli arti inferiori o per il trattamento della spasticità.
L’introduzione dell’analisi del cammino ha contribuito a ridurre notevolmente il rischio di interventi ortopedici inutili in quanto valutando in modo dinamico e oggettivo il cammino del bambino, si è in grado di scegliere l’intervento chirurgico con maggior cura e precisione.

 

Conclusioni
Scopo del  lavoro era quello di verificare l’efficacia della terapia con Baclofen intratecale nelle patologie neurologiche degenerative, attraverso  una serie di valutazioni funzionali effettuate nel periodo precedente all’impianto ed in quello successivo,  in tal modo è stato possibile confrontare i risultati ed individuare gli eventuali cambiamenti avvenuti.
L’indagine non si limitava a verificare l’effetto del Baclofen somministrato per via intratecale sugli specifici sintomi bersaglio, ma voleva allo stesso tempo testare il possibile miglioramento che l’intervento sui sintomi è in grado di apportare alla funzionalità del paziente, producendo eventualmente anche un cambiamento che si rispecchia nell’autonomia e nello svolgimento delle attività della vita quotidiana.
A causa della disomogeneità della casistica presa in oggetto non saranno  effettuate considerazioni statistiche anche perché la letteratura esistente risulta essere molto esigua . La singolarità della terapia con Baclofen intratecale consiste nel suo essere modulabile: è così possibile individualizzare il trattamento a seconda delle necessità del paziente e stabilire obiettivi personalizzati.  Esiste inoltre la possibilità di programmare la pompa in infusione “tipo flex”, consistente in un dosaggio che varia durante la giornata a seconda della necessità del paziente; in ogni caso si potrà poi sempre ricorrere alla somministrazione aggiuntiva di boli di farmaco durante la giornata al bisogno.
La terapia con Baclofen intratecale si adatta utilmente a patologie rare e degenerative di cui non si conosce ne si può prevedere il decorso, dato che persino all’interno della medesima patologia si possono osservare manifestazioni sintomatiche differenti: i tre casi trattati di “NBIA (già sindrome di Hallervorden-Spatz)  ne sono la prova lampante. Il ricorso a tale forma di unfusione  permette inoltre alla famiglia, che meglio conosce i bisogni del proprio bambino, di partecipare e concordare insieme al medico il dosaggio.
Fondamentale inoltre  per trattare il bambino nella sua globalità, in particolar modo in tali patologie, è la multidisciplinarietà dell’intervento terapeutico.
La natura del sintomo bersaglio, che fosse spasticità o distonia o entrambe, che prima dell’impianto si presentava come fortemente invalidante ostacolando o addirittura impedendo lo svolgimento delle attività della vita quotidiana, ha subito un sensibile ridimensionamento, tanto che i genitori riferiscono un sensibile incremento dell’autonomia o una netta facilitazione  nelle attività della vita quotidiana.
La possibilità di poter vivere da vicino la storia di ogni piccolo paziente  facente parte di questa casistica ha rappresentato un’opportunità difficile a ripetersi: ogni bambino ed ogni famiglia porta con sé la propria storia, diversa da tutte le altre, in cui l’unico punto in comune è la sofferenza provocata dalla malattia. Conoscere queste persone, genitori con una grande forza d’animo e bambini che nonostante tutto non negano mai un sorriso, rappresenta un’esperienza che arricchisce  molto anche dal punto di vista umano.